Категории

Муковисцидоз лабораторная диагностика

Л.А. Хоровская – Гликемический контроль в месте лечения: требования стандартизации и практика

Муковисцидоз. Причины, симптомы, диагностика и эффективное лечение

Муковисцидоз остается одним из самых распространенных наследственных заболеваний, встречаясь в европейских странах с частотой 1:2000-2500 новорожденных. В РБ зарегистрировано 105 больных с данной патологией. Новые медицинские технологии и протоколы лечения, применяемые для терапии муковисцидоза (высокоактивные ферменты, современные широкого спектра антибиотики, муколитики), привели кувеличению продолжительности жизни и улучшению ее качества. И если еще 5-10 лет назад дети не доживали до 7-летнего возраста и лишь единицы переживали 10-летний рубеж, то в ближайшем будущем больные будут уже переходить под наблюдение терапевта. По прогнозам через 5-7 лет в клинику придут более 25 пациентов в возрасте старше 18 лет. В связи с этим представляется важным поделиться собственным опытом, накопленным за многолетний период существования детского Центра.

Таблица

Рабочая классификация муковисцидоза (Рачинский С.В., Капранов Н.И., 2000)

Форма болезниФаза и активность процессаОсложненияОценка тяжести состояния

1. Смешанная (легочно-кишечная)

2. Легочная

3. Кишечная

1. Ремиссия

2. Активность:
- малая
- средняя

3. Обострение

Абсцессы,
ателектазы,
пневмо- и пионевмоторакс,
легочное сердце,
кровохарканье,
кровотечение (легочное, желудочное),
гайморит,
отечный синдром,
цирроз печени,
эквиваленты мекониального илеуса,
выпадение прямой кишки,
отставание в физическом развитии

Хорошее:
71-100 баллов

Удовлетвори-
тельное:
56-70 баллов

Средней тяжести:
41-55 баллов

Тяжелое:
Менее 40 баллов

Характеристика бронхолегочных изменений
клиническаяэндоскопическаяФункциональная вентиляционная недостаточность
ТипСтепень
Бронхит:
- острый
- рецидивирующий
- хронический

Пневмония:
- повторная
- рецидивирующая

Эндобронхит:
- катаральный
- катарально-гнойный
- гнойный

Рестриктивный
Комбинированный
Обструктивный

I

II

III

 
Диагностика муковисцидоза (клиническая)

При сборе анамнеза и объективном осмотре следует обратить внимание на следующие диагностические признаки:

  1. Семейный характер заболевания. Предусматривает учет случаев диагностированного муковисцидоза в семье (у братьев и сестер) либо смерти детей в раннем возрасте от тяжелой бронхолегочной патологии, кишечной непроходимости. Признак непостоянный и необязательный.
  2. Частые упорные бронхолегочные заболевания в раннем возрасте (бронхиты, пневмонии), резистентные к традиционной терапии. Почти постоянный кашель, одышка смешанного характера, быстро нарастающие признаки хронизации процесса в легких, нарушение периферического кровообращения (изменение ногтевых фаланг по типу «часовых стрелок», пальцев по типу «барабанных палочек»). Признак постоянный и обязательный.
  3. Стеаторея, полифекалия, развивающиеся вследствие изменений в секреции поджелудочной железы, являются достоверным клиническим критерием муковисцидоза.
  4. Значительные вариации аппетита. Он может быть удовлетворительным, а иногда и очень хорошим, и при этом масса тела уменьшается. Признак выявляется у детей раннего возраста. По мере взросления, нарастания хронической бронхолегочной патологии и интоксикации аппетит снижается вплоть до анорексии. Возможны боли в животе из-за развития язвы 12-перстной кишки, эзофагита, гастрита.
  5. Задержка роста, полового развития, мужская стерильность.
  6. «Соленая кожа» за счет повышенного количества Na и Cl в поте.

 
Диагностика муковисцидоза (лабораторная)

  1. Пилокарпиновая проба пота. Сегодня остается обязательной диагностической процедурой. Содержание Сl в поте более 60 ммоль/л, a Na+ более 70 ммоль/л при достаточной навеске (минимум 100 мг пота) является характерным лабораторным признаком муковисцидоза. Проба должна проводиться во всех случаях, подозрительных в отношении муковисцидоза.

    При впервые установленном диагнозе проба должна быть повторена 3 раза. В практике наблюдается ситуация, когда уровень Na и Cl < 60 ммоль/л. В этом случае, если показания лежат в диапазоне 40-60 ммоль/л (сомнительная проба), но при наличии клинических признаков, следует обязательно провести генетическое обследование семьи. В норме уровень Na и Cl в поте не превышает 40 ммоль/л.

  2. Копрограмма - содержание нейтрального жира высокое (++++), может быть повышенное количество клетчатки, крахмальных зерен, мышечных солосом.
  3. Генетические исследования. Используется неинвазивный тест на 12 наиболее распространенных мутаций, однако в настоящее время описано более 700 мутаций. С наибольшей частотой (75%) выявляется мутация S-F508, которая и обуславливает тяжелое течение муковисцидоза. Благодаря множеству мутаций клиническая картина патологии может характеризоваться полиморфизмом. Это значит, что заболевание следует иметь в виду как «рабочий диагноз» в следующих группах диагностического поиска независимо от возраста больного:

    • хронический бронхолегочный процесс, обязательно двусторонний распространенный;
    • бронхиальная астма, устойчивая к традиционной терапии;
    • повторные, часто рецидивирующие пневмонии с затяжным течением;
    • бронхиты, рецидивирующие с высевом синегнойной палочки;
    • синдром мальабсорбции;
    • цирроз печени;
    • сахарный диабет;
    • гастроэзофагальный рефлюкс;
    • выпадение прямой кишки;
    • холелитиаз;
    • нарушения роста и развития;
    • нарушения репродуктивной функции, задержка полового развития;
    • мужское бесплодие;
    • хронический полипозный синусит;
    • рецидивирующий полипоз носа.

В группах больных, перечисленных выше, в схему обследования необходимо включать определение уровня Na+ и Cl в поте, копрограмму и генетическое исследование в медицинском центре. Там же проводится и дородовая диагностика беременных с целью выявления муковисцидоза у плода.

=================

Вы читаете тему:

Современные подходы к диагностике и лечению муковисцидоза

  1. Клиническая и лабораторная диагностика муковисцидоза
  2. Современные принципы лечения муковисцидоза

Войтович Т. Н., 3-я детская ГКБ.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 9, ноябрь 2002.

Источник: http://www.plaintest.com/pulmonology/mucoviscidosis-diagnosis

Актуальные вопросы диагностики муковисцидоза

Актуальные вопросы диагностики муковисцидоза

Комментарии


ЖУРНАЛ "ПРАКТИКА ПЕДИАТРА"

Опубликовано в журнале:
«ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»; март-аперль; 2015; стр. 20-27.

Е.И. Кондратьева, д. м. н., профессор, В.Д. Шерман, к. м. н., Н.И. Капранов, д. м. н., профессор, Н.Ю. Каширская, д. м. н., профессор, НКО муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ», ГБУЗ «ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова ДЗМ», г. Москва

Муковисцидоз (МВ), или кистозный фиброз (cysticfibrosis), - одно из наиболее частых моногенных наследственных заболеваний с полиорганной патологией, резко сокращающее продолжительность и качество жизни пациентов без адекватного комплексного лечения в течение всей жизни. МВ распространен среди населения всей Земли, но наиболее часто поражает европеоидов: в среднем с частотой 1 на 2500-4500 новорожденных. Еще совсем недавно больные муковисцидозом умирали в раннем детском возрасте или даже на первом году жизни от пневмонии и истощения, обусловленными мальабсорбцией.
Ключевые слова: диагностика, генетика, мутации, неонатальный скрининг, потовая проба, эластаза кала.
Key words: cystic fibrosis, diagnosis, genetics, mutation, newborn screening, sweat test, fecal elastase.

Болезнь прежде всего характеризуется повышенной продукцией вязкого бронхиального секрета, частыми легочными инфекциями и обструкцией дыхательных путей. По мере прогрессирования легочной болезни образуются участки ателектазов, развивается эмфизема, постепенно разрушается паренхима легких с развитием бронхоэктазов и участков пневмосклероза, а больной имеет высокий риск погибнуть от легочно-сердечной недостаточности. В финальной стадии заболевания пересадка комплекса «сердце-легкие» остается для больного единственной надеждой. Помимо бронхолегочной системы у большинства больных муковисцидозом поражается поджелудочная железа, при этом это происходит внутриутробно. Недостаточность панкреатических ферментов обусловливает нарушение всасывания жиров и белков, развитие нутритивной недостаточности. В результате больные отстают в росте и страдают гипотрофией. Продукция инсулина также может быть нарушена, что ведет к развитию диабета. К частым осложнениям течения муковисцидоза относят остеопороз, а также жировой гепатоз с переходом в цирроз. При наличии «мягкой» мутации клинические проявления развиваются постепенно, преобладают моносимптомы, диагноз «муковисцидоз» устанавливается поздно или случайно.

Своевременная диагностика муковисцидоза, обеспечивающая в большинстве случаев раннее начало терапии, в том числе на доклиническом этапе, улучшает прогноз заболевания, повышает эффективность лечения, позволяет предупредить развитие тяжелых осложнений, значительного отставания в физическом развитии, а в ряде случаев и необратимых изменений в легких. Ранняя диагностика позволяет семье вовремя решить необходимые вопросы, связанные с рождением здорового ребенка (генетическое консультирование, пренатальная диагностика МВ в последующие беременности).

Диагностика делится на:

1) пренатальную диагностику;
2) диагностику по неонатальному скринингу (до клинических проявлений или при их дебюте);
3) диагностику при клинических проявлениях:

  • пациенты, не вошедшие в программу неонатального скрининга на МВ, которая проводится с 2006-2007 гг. Группы риска: пациенты с патологией желудочно-кишечного тракта, бронхолегочными нарушениями, патологией других органов;
  • ложноотрицательные результаты неонатального скрининга и потовой пробы;
  • пациенты с неонатальной гипертрипсиногенемией, не получившие обследования в виде потовой пробы;
  • 4) диагностику среди родственников больных.

    В настоящее время налаживается дородовая диагностика муковисцидоза в перспективных и информативных семьях (Москва, Санкт-Петербург, Уфа, Томск, Красноярск, Ростов-на-Дону, Владивосток и некоторые другие города), что, безусловно, важно для профилактики этой тяжелой патологии. Пренатальная диагностика возможна в виде ДНК-диагностики при проведении амниоцентеза (получение околоплодных вод в ранний срок -13-14 недель и поздний - обычно 16-20 недель беременности) в семье носителей одной мутации гена CFTR и имеющей больного ребенка. Диагноз может быть заподозрен при УЗИ плода внутриутробно при наличии характерной УЗ-характеристики в виде гиперэхогенного кишечника. УЗИ во время беременности рекомендуют в скрининговые сроки: 11-14, 18-21 и 30-34 недели беременности. Обязательно проводят повторное исследование. В 50-78% случаев это состояние будет связано с МВ и проявится мекониальным илеусом. Диагноз в этом случае может быть установлен еще до рождения ребенка. В то же время этот признак не является высокоспецифичным для МВ, может быть транзиторным явлением, а также связанным с другими патологическими состояниями. При этом ДНК-диагностика родителей дает необходимую информацию о наличии мутаций у каждого из родителей и позволяет предполагать заболевание у ребенка при рождении.

    Клинические признаки

    1. Диагностика классической формы МВ обычно не представляет сложностей. Классический фенотип больного является результатом наличия двух мутантных копий гена муковисцидозного трансмембранного регулятора (CFTR) и характеризуется хронической бактериальной инфекцией дыхательных путей и придаточных пазух носа, стеатореей из-за внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, мужским бесплодием из-за обструктивной азооспермии, а также повышенной концентрацией хлоридов потовой жидкости.
    2. Проблемы диагностики МВ, как правило, связаны с фенотипическим разнообразием его форм, обусловленным генетическим полимор-

    В ряде случаев атипичного течения МВ возможна его диагностика во взрослом возрасте. Как правило, в этой группе больных отмечается более мягкое течение болезни в связи с сохранностью функции поджелудочной железы и нетяжелым поражением органов дыхания.

    В абсолютном большинстве случаев МВ может быть диагностирован в раннем детском возрасте (в 90% случаев - на первом году жизни). К сожалению, нередки случаи диагностики МВ у взрослых с классическим фенотипом.

    Диагностика МВ у носителей «мягких» генотипов (актуально для детей, рожденных до 2006-2007 гг., и взрослых):

  • поздний дебют;
  • монодебют, монопоражение, моносимптоматика со стороны органов дыхания;
  • клинические симптомы поражения легких стерты, или не выражены, или маскируются (бронхиальная астма, пневмонии);
  • относительно высокая доля отрицательных, сомнительных или не резко повышенных хлоридов пота;
  • мутации часто не входят в число мутаций, наиболее часто определяемых в генетических консультациях, и требуют проведения секвенирования;
  • необходима консультация лор-врача, андролога.
  • В настоящее время выделяют несколько групп риска по МВ.

    Основной группой риска по заболеванию в РФ в настоящее время являются новорожденные с неонатальной гипертрипсиногенемией. Учитывая возможность получения ложноотрицательных результатов неонатального скрининга, а также то обстоятельство, что в РФ неонатальный скрининг на МВ проводится с 2006-2007 гг., не теряет своей актуальности анализ групп риска, включающих пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта, бронхолегочными нарушениями, патологией других органов и родственников больных МВ (табл. 1).

    Таблица 1.

    Группы риска для дифференциальной диагностики муковисцидоза

    I. Бронхолегочные нарушения
    1. Повторные и рецидивирующие пневмонии с затяжным течением, особенно двусторонние
    2. Бронхиальная астма, рефрактерная к традиционной терапии
    3. Рецидивирующие бронхиты, бронхиолиты, особенно с высевом Ps. aeruginosa
    4. Двусторонние бронхоэктазы
    II. Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта
    1. Синдром нарушенного кишечного всасывания неясного генеза
    2. Мекониальный илеус и его эквиваленты
    3. Гиперэхогенность кишечника плода
    4. Желтуха обструктивного типа у новорожденных с затяжным течением
    5. Цирроз печени
    6. Сахарный диабет
    7. Гастроэзофагеальный рефлюкс
    8. Выпадение прямой кишки
    III. Патология со стороны других органов
    1. Нарушение роста и развития
    2. Задержка полового развития
    3. Мужское бесплодие
    4. Хронический синусит
    5. Полипы носа
    6. Электролитные нарушения
    IV. Члены семей больных муковисцидозом

    Среди клинических проявлений, характерных для МВ, можно выделить высоко-и менее специфичные (табл. 2). Состояния, представленные в левой колонке таблицы, в абсолютном большинстве случаев встречаются у больных МВ. Причиной состояний из правой колонки могут быть другие заболевания, например первичная цилиарная дискинезия, гуморальный иммунодефицит и т. д.

    Таблица 2.

    Клинические проявления, характерные для МВ

    Высокоспецифичные для МВМенее специфичные для МВ
    Желудочно-кишечные:
  • Мекониальный илеус
  • Экзокринная недостаточность поджелудочной железы у детей
  • Желудочно-кишечные:
  • Отставание физического развития
  • Гипопротеинемия
  • Дефицит жирорастворимых витаминов
  • СДИО
  • Ректальный пролапс
  • Билиарный цирроз
  • Портальная гипертензия
  • ЖКБ у детей без гемолитического синдрома
  • Первичный склерозирующий холангит
  • Экзокринная недостаточность поджелудочной железы у взрослых
  • Рецидивирующий панкреатит
  • Со стороны дыхательных путей:
  • Хроническая инфекция, вызванная мукоидной формой Ps. aeruginosa
  • Бронхоэктазы в верхних долях обоих легких
  • Персистирующая инфекция, вызванная B. cepacia
  • Полипы носа у детей
  • Со стороны дыхательных путей:
  • Хроническая или рецидивирующая инфекция, вызванная St. aureus, Ps. aeruginosa, Ach. xilosoxidans, H. Influenzae
  • Рентгенологические признаки бронхоэктазов, ателектазов, гиперинфляции или хроническая инфильтрация на рентгенограмме органов грудной полости
  • Кровохарканье, связанное с диффузным поражением легких, отличным от туберкулеза или васкулита
  • Хронический и/или продуктивный кашель
  • АБПА
  • Полипы носа у взрослых
  • Рентгенологические признаки хронического пансинусита
  • Другое:
  • Гипохлоремический алкалоз при отсутствии рвоты
  • Врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков
  • Другое:
  • Утолщение концевых фаланг
  • Остеопения/остеопороз в возрасте <40 лет
  • Нетипичный диабет
  • В таблице 3 представлены особенности проявлений МВ в разные возрастные периоды. Знание этих особенностей помогает специалистам, наблюдающим пациента с теми или иными симптомами, включить МВ в перечень заболеваний для дифференциальной диагностики. Особенно это касается детей раннего возраста, когда клиническая картина еще может быть неполной, но на себя будут обращать внимание некоторые проявления, например мекониальный илеус при рождении или синдром потери солей, не имеющий связи с патологией почек. Диагноз в этом случае может быть установлен еще до рождения ребенка. В то же время этот признак не является высоко специфичным для МВ, может быть транзиторным явлением, а также связанным с другими патологическими состояниями.

    Таблица 3.

    Клинические особенности проявлений МВ в различные возрастные периоды

    0-2 года
  • Плохая прибавка веса
  • Стеаторея
  • Рецидивирующие бронхиты/бронхиолиты
  • Мекониевый илеус
  • Ректальный пролапс
  • Гипопротеинемические отеки
  • Пневмония/эмпиема
  • Синдром потери солей
  • Затяжная желтуха новорожденных
  • Повышенная кровоточивость, связанная с дефицитом витамина K
  • 3-16 лет
  • Рецидивирующая инфекция органов дыхания или астма
  • Идиопатические бронхоэктазы
  • Стеаторея
  • Острый или хронический панкреатит
  • Синуситы и назальный полипоз
  • Хроническая интестинальная обструкция, инвагинация
  • «Тепловой удар» с гипонатриемией
  • Диагноз МВ в семье
  • Диагностические критерии МВ
    Для решения проблем диагностики МВ, в том числе и его атипичных форм, были разработаны критерии, согласно которым обязательным для МВ является наличие характерного клинического синдрома плюс доказательство какого-либо нарушения функции хлорного канала.

    Учитывая все научные достижения в понимании природы муковисцидоза и МВ-зависимых заболеваний за последние 10 лет, в 2013 году группа экспертов Европейского общества муковисцидоза (European Cystic Fibrosis Society) под руководством Carlo Castellani подготовила новые стандарты диагностики в редакции Alan R. Smyth и Scott Bell (схема).

    Схема.

    Диагностические критерии муковисцидоза ECFS 2013

    Положительная потовая проба
    и/или
    две мутации МВТР, вызывающие МВ (согласно базе CFTR-2)
    И Неонатальная гипертрипсиногенемия
    или
    характерные клинические проявления, такие как диффузные бронхоэктазы, высев из мокроты значимой для МВ патогенной микрофлоры (особенно синегнойной палочки), экзокринная панкреатическая недостаточность, синдром потери солей, обструктивная азооспермия

    Неонатальный скрининг
    Проводится на основании Методических рекомендаций по проведению неонатального скрининга в РФ с использованием Европейских рекомендаций по неонатальному скринингу. 90% новорожденных без клинических проявлений муковисцидоза диагноз может быть установлен на основании скрининга в возрасте до 6 недель. В 5-10% случаев возникают трудности с диагностикой муковисцидоза (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry, 2005 Annual Data Report to the Center Directors. Bethesda, MD: CFF).

    Проблемы неонатального скрининга:

  • У 5-10 новорожденных из 1000 - неонатальная гипертрипсиногенемия.
  • Несоблюдение сроков забора крови приводит к ошибкам диагностики. Тест на 4-5-й день, ретест проводится не позднее 8 недель (оптимально 21-28-й день жизни).
  • ИРТ не стабилен в образцах крови при хранении (макс. 14 дней).
  • Мекониальный илеус, гиперэхогенный кишечник плода во II триместре требуют обследования на МВ независимо от программы скрининга.
  • ИРТ повышается у новорожденных не только при МВ (трисомия 13 и 18, почечная недостаточность, внутриутробная инфекция, атрезия кишечника, несахарный почечный диабет, новорожденные североафриканского и афроамериканского происхождения, гетерозиготные носители мутаций МВТР?).
  • Ложноотрицательный результат при мекониальном илеусе, недоношенности, гемотрансфузиях, вирусной инфекции.
  • Необходимо обсуждение определения нижнего порога для диагностики неонатальной гипертрипсиногенемии для каждой лаборатории.
  • Потовая проба
    Показания:

    1. При положительном результате неонатального скрининга (двукратном повышении уровня иммунореактивного трипсиногена в крови в течение первого месяца жизни ребенка).
    2. При наличии у пациента каких-либо характерных клинических проявлений МВ.
    3. Случаи МВ в семье.

    Потовая проба является надежным методом диагностики МВ у 98% больных. Исследование можно проводить всем детям через 48 часов после рождения, хотя у новорожденных могут быть проблемы с набором пота. Несмотря на то, что «золотым стандартом» диагностики МВ считается количественное определение хлоридов в потовой жидкости (классический метод Гибсона - Кука), метод определения проводимости на аппаратах «Макродакт» и «Нанодакт» («Вескор», США) показал хорошую с ним корреляцию в многочисленных исследованиях.

    Оценка результата
    При положительном результате потовой пробы (хлориды > 60 ммоль/л при классическом методе Гибсона - Кука и/или проводимость > 80 ммоль/л NaCl) диагноз подтверждается.

    Генетическое исследование
    Генетическое исследование проводится после потовой пробы. Однако в связи с ограниченными возможностями ДНК-диагностики в России данный метод не является обязательным, однако применяется с исследовательской целью и для окончательного подтверждения диагноза.

    На первом этапе ДНК-обследования наиболее часто используется панель, включающая 28 мутаций, как наиболее частых в мире, так и специфичных для России: F508del, CFTRdele2,3(21kb), 3849+10kbC>T, W1282X, 2143delT, 2184insA, 1677delTA, N1303K, G542X, R334W, E92K, L138ins, 394delTT, 3821delT, S1196X, 2789+5G>A, G85E, 2183AA>G, 604insA, 621+1G>T, R117H, R347P, R553X, 3667insTCAA, G551D, I507del, 1717-1G>A, 2184delA. По данным лаборатории генетической эпидемиологии ФГБУ «Медико-генетический научный центр» (МГНЦ) РАМН, при использовании данной панели удается обнаружить лишь около 82,5% мутантных аллелей у больных МВ. В случае когда при положительной потовой пробе не будет найдено ни одной мутации гена (что само по себе маловероятно), может потребоваться секвенирование гена МВ, позволяющее идентифицировать примерно 98% мутаций в гене CFTR.

    Рекомендации:

    1. На основании данных национального регистра больных МВ по ДНК-диагностике гена CFTR установлены особенности характера и частоты мутаций в регионах страны. На основе данных регистра рекомендуется создание региональных рекомендаций по определению мутаций со ссылкой на регистр (последнюю версию).
    2. Отсутствие мутациий без проведения секвенирования - недостаточно для исключения МВ.
    3. Некоторые мутации МВТР (3849+10 kb C>T) ассоциированы с нормальным или пограничным результатом потового теста.
    4. «Мягкие» мутации характеризуются поздним дебютом заболевания, пограничным значением потовых проб, выявляются чаще при секвенировании.
    5. Пациенты с пограничными результатами потовых проб (хлориды 30-60 ммоль/л и/или проводимость 50-80 ммоль/л), единственной мутацией гена представляют реальные трудности для диагностики.

    Для диагностики МВ или его исключения при пограничных результатах пробы необходимо:

  • использование нескольких методов определения хлоридов пота;
  • расширенный ДНК-анализ (секвенирование гена);
  • клинико-лабораторное и инструментальное обследование: копрология и фекальная эластаза 1, посев мокроты / мазок с задней стенки глотки, консультация лор-врача и андролога, рентгенография грудной клетки, пазух носа;
  • наблюдение в центре муковисцидоза до окончательного принятия решения.
  • В европейских странах для подтверждения дефекта ионного транспорта применяется метод определения разности назальных потенциалов или измерение электрического тока в биоптате кишки, отражающие нарушение функции хлорного канала. Оба метода основаны на электрическом характере транспорта ионов и являются высокоинформативными для диагностики МВ.

    Диагностика панкреатической недостаточности включает:

  • копрологию (нейтральный жир);
  • фекальную эластазу 1 кала с последующим динамическим контролем 1 раз в год вне зависимости от результата;
  • липидограмму кала;
  • УЗИ поджелудочной железы;
  • ДНК-диагностику мутаций CFTR.
  • У больных МВ показатель эластазы может снижаться в течение первых лет жизни, поэтому определяется в динамике. Низкий уровень панкреатической эластазы расценивается как один из признаков МВ. Приблизительно 1% пациентов с МВ имеет пограничный результат потового теста в комплексе с сохранной функцией поджелудочной железы и хроническим бронхитом.

    Диагностика хронического бронхолегочного процесса:

  • КТ-диагностика (возраст в европейских консенсусах - 7 лет и ранее по показаниям, в ряде стран - с 3-4 лет);
  • раннее рентгенографическое обследование (при рождении и затем 1 раз в год);
  • функция легких - спирография (ОФВ1) (1 раз в 3 месяца);
  • регулярность исследования мокроты на микрофлору (1 раз в 3 месяца) и чувствительность к антибиотикам;
  • генотипирование микроорганизмов, ПЦР-диагностика;
  • показания к обследованию и использование специальных сред и методов для определенных видов микроорганизмов (В. cepacia, НТМБ, туберкулез, аспергиллез, легочный кандидоз со ссылкой на российские и зарубежные консенсусы и рекомендации).
  • В качестве дополнительных диагностических маркеров могут быть использованы азооспермия в постпубертатном возрасте, идентификация МВ-ассоциированных патогенов из респираторного тракта, рентгенологические признаки синусита.

    Знание основных симптомов МВ и особенностей его течения в разные возрастные периоды позволяет своевременно заподозрить наличие заболевания и направить пациента для дальнейшего обследования. Нередкие случаи поздней диагностики МВ связаны как с отсутствием у врачей достаточных знаний о заболевании, так и с фенотипическим разнообразием его форм. Ограниченные возможности ДНК-диагностики МВ в России и ее низкая доступность затрудняют и затягивают окончательную верификацию заболевания.

    ЛИТЕРАТУРА

    1. Муковисцидоз. Под ред. Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2014, 672 с. ISBN 978-5-98803-314-1
    2. Welsh M.J., Ramsey B.W., Accurso F.J., Cutting G.R. Cystic fibrosis. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: 5121-88.
    3. European cystic fibrosis society standards of care working group. Best practice guidelines. В редакции Alan R. Smith и Scott Bell, 2014.
    4. Farell P.M., Rosenstein B.J., White T.B. et al. Cystic fibrosis foundation. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report // J. Pediatr., 2008; 153 (2): S4-S14.
    5. Красовский С.А., Каширская Н.Ю., Усачева М.В., Амелина Е.Л., Черняк А.В., Науменко Ж.К. Влияние возраста постановки диагноза и начала специфической терапии на основные клинико-лабораторные проявления заболевания у больных муковисцидозом // Вопросы современной педиатрии, 2014, т. 13, № 2, с. 36-43.
    6. de Boeck K., Wilschanski M., Castellani C. et al. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax, 2006; 61: 627-635.
    7. de Oronzo M.A. Hyperechogenic fetal bowel: an ultrasonographic marker for adverse fetal and neonatal outcome? // J. Prenat. Med., 2011 Jan-Mar; 5 (1): 9-13.
    8. Bombieri C. et al. Recommendations for the classification of diseases as CFTR-related disorders // Journal of Cystic Fibrosis, 2011, vol. 10, suppl. 2; S86-S102.
    9. Hall E., Lapworth R. Use of sweat conductivity measurements. Annals of Clinical Biochemistry, 2010; 47: 390-392.
    10. Sands D., Oltarzewski M., Nowakowska A., Zybert K. Bilateral sweat tests with two different methods as a part of cystic fibrosis newborn screening (CF NBS) protocol and additional quality control. Folia Histochem Cystobiol., 2010 Sep 30; 48 (3): 358-65.
    11. Sezer R.G., Aydemir G., Akcan A.B. et al. Nanoduct sweat conductivity measurements in 2664 patients: relationship to age, arterial blood gas, serum electrolyte profiles and clinical diagnosis // J. Clin. Med. Res., 2013 Feb; 5 (1): 34-41.
    12. Петрова Н.В. Молекулярно-генетические и клинико-генотипические особенности муковисцидоза в российских популяциях. Автореф. дисс. докт. биол. наук. М., 2009, 42 с.
    13. Derichs N., Sanz J., Von Kanel T. et al. Intestinal current measurement for diagnostic classification of patients with questionable cystic fibrosis: validation and reference data. Thorax, 2010 Jul; 65 (7): 594-9.
    14. Servidoni M.F., Sousa M., Vinagre A.M. et al. Rectal forceps biopsy procedure in cystic fibrosis: technical aspects and patients perspective for clinical trials feasibility. BMC Gastroenterol., 2013 May 20; 13 (1): 91.

    Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

    Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

    Источник: https://medi.ru/info/3218/

    Клиническая и лабораторная диагностика муковисцидоза

    В настоящее время диагноз муковисцидоза основывают на следующих критериях, предложенных di Sanl'Agnese.

    • хронический бронхолёгочный процесс;
    • характерный кишечный синдром;
    • повышенное содержание электролитов в поте;
    • семейный анамнез (наличие братьев и сестёр, больных муковисцидозом).

    Достаточно сочетания любых 2 признаков. Разработаны и предложены для внедрения новые критерии диагностики муковисцидоза, включающие 2 блока:

    • один из характерных клинических симптомов, либо случай муковисцидоза в семье, либо положительный результат неонатального скрининга по иммунореактивному трипсину;
    • повышенная концентрация хлоридов пота (>60 ммоль/л), или 2 идентифицированные мутации, либо значение разности назальных потенциалов в пределах от -40 до -90 мВ.

    Диагноз считают подтверждённым, если имеет место хотя бы один критерий из каждого блока.

    Для диагностики муковисцидоза используют ряд методов, различающихся по информативности и трудоёмкости. К ним относят определение концентрации натрия и хлора в поте, копрологическое исследование, ДНК-диагностику, измерение разности назальных потенциалов, определение активности эластазы-1 в кале.

    Основанием для постановки диагноза муковисцидоза, как правило, становятся типичные клинические проявления заболевания в сочетании с высоким содержанием хлорида натрия в секрете потовых желёз.

    Анамнез

    Большое значение для диагностики муковисцидоза придают семейному анамнезу, в ходе сбора которого необходимо уточнить наличие:

    • установленного диагноза или симптомов муковисцидоза у родных братьев или сестёр;
    • схожих клинических проявлений у близких родственников;
    • смертей детей на первом году жизни.

    Физикальное обследование

    При тщательном обследовании пациентов можно обнаружить учащённое дыхание, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и слабовыраженное, но стойкое втяжение нижних межрёберных мышц. При аускультации можно выслушать сухие и влажные мелко- и крупнопузырчатые хрипы. Нередко патологических изменений при аускультации лёгких обнаружить не удаётся.

    Лабораторные исследования

    Потовая проба

    Потовая проба - наиболее специфичный диагностический тест муковисцидоза. По стандартной методике пробу пота берут после предварительного проведения ионофореза с пилокарпином на исследуемом участке кожи. Концентрация хлорида натрия в секрете потовых желёз в норме не превышает 40 ммоль/л. Результат проведения потовой пробы считают положительным, если концентрация хлорида натрия в исследуемом образце превышает 60 ммоль/л. Потовую пробу следует провести повторно, если первая потовая проба:

    • положительная;
    • сомнительная;
    • отрицательная, но клинические проявления позволяют с высокой вероятностью предполагать наличие муковисцидоза.

    Для окончательной постановки диагноза необходимо получить положительные результаты при проведении 2-3 потовых проб. Ложноотрицательные результаты проведения потовой пробы чаще всего связаны с:

    • проведением потовой пробы у новорождённых;
    • техническими ошибками медперсонала, допущенными при проведении пробы, - неаккуратностью при сборе и транспортировке пота, очистке кожных покровов, взвешивании и определении концентрации электролитов (чаще всего подобные ошибки возникают в лабораториях, редко проводящих анализ потовых проб);
    • взятием образцов пота у пациентов с гипопротеинемическими отёками или гипопротеинемией (у пациентов с муковисцидозом потовая проба становится положительной после исчезновения отёков);
    • проведением пробы на фоне лечения пациента клоксациллином.

    Копрологическое исследование

    Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы, выражающаяся в крайне низкой активности или полном отсутствии панкреатических ферментов (липазы, амилазы и трипсина) в двенадцатиперстной кишке, характерна для абсолютного большинства больных муковисцидозом. При этом в ходе простого копрологического исследования можно обнаружить выраженную стеаторею (вплоть до обнаружения в кале капель нейтрального жира).

    «Золотым стандартом» определения степени недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы при муковисцидозе, не зависящим от проводимой заместительной терапии панкреатическими ферментами, считают определение концентрации эластазы-1 в кале. В норме содержание этого фермента превышает 500 мкг/г пробы. Специфичность этого метода составляет 100%, чувствительность для определения степени недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы у пациентов с муковисцидозом - 93%, а для постановки диагноза муковисцидоза - 87%. Снижение концентрации эластазы-1 служит показанием к назначению заместительной ферментной терапии у пациентов с муковисцидозом и может помочь в подборе дозировки ферментов.

    Инструментальные исследования

    Рентгенография грудной клетки

    При анализе рентгенограмм грудной клетки можно выявить уплотнение стенок бронхов, а также различной степени уплотнение или повышенную воздушность лёгочной ткани. Кроме того, можно обнаружить признаки ателектазов сегментов и долей лёгких, причём поражение правой верхней доли - один из важных критериев диагностики муковисцидоза.

    Исследование функции внешнего дыхания

    ФВД - один из основных критериев тяжести поражения дыхательной системы. У больных муковисцидозом её используют и как ранний объективный критерий оценки эффективности лечения. У детей старше 5-8 лет исследование ФВД имеет значительно большую диагностическую ценность. Исследование ФВД позволяет определить реакцию бронхов на бронходилататоры и выявить больных, которым назначение данных препаратов будет целесообразно.

    У детей с муковисцидозом иногда появляется гиперреактивность бронхов. По мере прогрессирования хронического инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе снижается объём форсированного выдоха за 1 с, жизненная ёмкость лёгких и форсированная жизненная ёмкость лёгких. Деструкция паренхимы лёгких и нарастание рестриктивных расстройств приводят к резкому снижению этих показателей на поздних стадиях заболевания.

    Измерение разности назальных потенциалов

    Это информативный метод дополнительной диагностики муковисцидоза у детей старше 6-7 лет и взрослых. Он направлен на выявление основного дефекта, обусловливающего развитие муковисцидоза. Суть метода состоит в измерении разности биоэлектрического потенциала слизистой оболочки носа и кожи предплечья. Показатели разности потенциалов у здоровых людей варьируют от -5 до -40 мВ, у больных муковисцидозом - от -40 до -90 мВ.

    Генетический анализ

    Проведение генетических тестов на все известные мутации (обнаружено уже более 1000 мутаций, обусловливающих развитие муковисцидоза) нецелесообразно из-за слишком высокой стоимости каждого исследования. Кроме того, при исключении 10 наиболее часто встречающихся в данном регионе мутаций вероятность наличия муковисцидоза у данного пациента значительно снижается.

    Пренатальная диагностика

    Вероятность повторного рождения больного муковисцидозом ребёнка достаточно высока - 25%. ДНК-диагностика позволяет выявить это заболевание ещё на этапе внутриутробного периода. Решение о сохранении или прерывании беременности принимает семья, однако до наступления беременности следует провести ДНК-диагностику всем её членам (ребёнку с муковисцидозом, а также обоим родителям) и проконсультироваться у врача-генетика. При возникновении каждой новой беременности семье следует обратиться в центр дородовой диагностики не позднее восьмой недели беременности. Для диагностики муковисцидоза у плода можно провести генетическое (на 8-12 нед беременности) либо биохимическое (на 18-20 нед беременности) исследование. Отрицательные результаты тестов позволяют в 96-100% случаев гарантировать рождение здорового ребёнка.

    Неонатальная диагностика

    Неонатальный период у больных муковисцидозом нередко протекает бессимптомно (даже при его тяжёлом течении в последующем) или клиническая картина настолько смазана, что не позволяет врачу заподозрить это заболевание.

    В 70-е годы XX в. учёные обнаружили, что в плазме крови больных муковисцидозом повышена концентрация иммунореактивного трипсина. Это открытие позволило разработать и внедрить программу массового скрининга новорождённых на муковисцидоз.

    На первом этапе скрининга определяют концентрацию иммунореактивного трипсина в высушенной капле крови новорождённого. Тест, проведённый в течение первой недели жизни обследуемого, весьма чувствителен (85-90%), но неспецифичен. Поэтому повторный тест, позволяющий исключить ложноположительный результат первого, проводят на 3-4-й нед жизни обследуемого. «Золотой стандарт» прижизненной диагностики муковисцидоза - потовую пробу используют в качестве основного этапа неонатального скрининга в подавляющем большинстве протоколов.

    К сожалению, несмотря на значительные успехи в лечении и диагностике муковисцидоза, при развитии клинической картины заболевания на первом году жизни, своевременно диагноз ставят лишь трети всех пациентов.

    Протокол скрининга на муковисцидоз включает четыре этапа, причём только первые три являются обязательными:

    • первое определение концентрации иммунореактивного трипсина;
    • повторное определение концентрации иммунореактивного трипсина;
    • проведение потового теста;
    • ДНК-диагностика.

    Для проведения потовой пробы успешно применяют две системы, позволяющие измерить электрическую проводимость пота. Система для сбора и анализа пота «Макродакт» в комплексе с потовым анализатором Sweat-Chek фирмы «Вескор» (США) позволяет провести потовую пробу вне лаборатории, время сбора пота составляет 30 мин, успешно применяется у детей с первых месяцев жизни. Специально для обследования новорождённых фирмой «Вескор» был разработан аппарат «Нанодакт». Благодаря минимальному количеству необходимой для теста потовой жидкости, всего 3-6 мкл, этот аппарат незаменим при обследовании новорождённых в рамках массового скрининга.

    При положительном результате потовой пробы (менее 40 ммоль/л при классическом методе Гибсона-Кука и/или 60 ммоль/л при работе с потовыми анализаторами) ребёнка в течение первого года жизни наблюдают по месту жительства с диагнозом неонатальная гипертрипсиногенемия для исключения случаев гиподиагностики. При получении пограничных результатов потового теста (40-60 ммоль/л по методу Гибсона-Кука и 60-80 ммоль/л при использовании потовых анализаторов) потовую пробу следует повторить 2-3 раза. Кроме того, для подтверждения диагноза в таких случаях целесообразно провести ДНК-диагностику. При положительном результате потовой пробы, а также при обнаружении мутаций гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (при пограничном результате потовой пробы) ребёнку ставят диагноз муковисцидоза. В сомнительных случаях следует использовать дополнительные методы обследования (анализ кала на панкреатическую эластазу-1, микроскопическое копрологическое исследование. КТ или рентгенографию грудной клетки, посев мазка из зева).

    Для надлежащего контроля за состоянием больных муковисцидозом, в том числе без симптомов заболевания, необходимо регулярное наблюдение их специалистами Центра муковисцидоза. Новорождённых младше 3 мес следует осматривать каждые 2 нед, до достижения ребёнком 6 мес - 1 раз в месяц, до завершения грудного возраста - 1 раз в 2 мес, в более старшем возрасте - ежеквартально. Регулярные осмотры позволяют динамически оценивать прибавку массы тела и следить за темпами физического развития, с необходимой частотой проводить лабораторные исследования:

    • копрологическое - не реже 1 раза в месяц в течение первого года жизни ребёнка;
    • определение концентрации панкреатической эластазы-1 в кале - 1 раз в 6 мес при изначально нормальных результатах;
    • микроскопическое исследование мазков из ротоглотки - 1 раз в 3 мес;
    • клинический анализ крови - 1 раз в 3 мес.

    При развитии хронического инфекционно-воспалительного процесса в лёгких необходимо более углублённое обследование (рентгенография грудной клетки или КТ, липидограмма кала, биохимический анализ крови, протеинограмма и др.).

    Дифференциальная диагностика муковисцидоза

    Муковисцидоз необходимо дифференцировать с другими заболеваниями, при которых может быть положительна потовая проба:

    • псевдогипоальдостеронизм;
    • врождённая дисфункция коры надпочечников;
    • недостаточность функции надпочечников;
    • гипотиреоз;
    • гипопаратиреоз;
    • нефрогенный несахарный диабет;
    • синдром Мориака;
    • кахексия;
    • нервная анорексия;
    • гликогеноз II типа;
    • недостаточность глюкозо-6-фосфатазы;
    • атопический дерматит;
    • эктодермальная дисплазия;
    • СПИД;
    • синдром Дауна;
    • синдром Клайнфелтера;
    • семейный холестатический синдром;
    • фукозидоз;
    • мукополисахаридоз;
    • хронический панкреатит;
    • гипогаммаглобулинемия;
    • целиакия.
    Источник: https://ilive.com.ua/health/diagnostika-mukoviscidoza_85938i15937.html
    Интересное